Epigenética, aspectos generales. Tu código postal puede modificar tu código genético (IV)

«Mucha gente piensa que los genes determinan la capacidad de supervivencia de un ser vivo. Nuestra investigación muestra que los genes influyen en la probabilidad de que algo ocurra, pero por lo general no determinan con certeza que vaya a ocurrir»
Ben Lehner

 

Serie sobre “Tú código postal puede modificar tu código genético: Epigenética, determinantes sociales de la salud y salutogénesis”

1. Epigenética, determinantes sociales de la salud y salutogénesis: introducción
2. Los determinantes sociales de la salud y la causalidad social
3. Las causas de las causas (again)
4. Epigenética, aspectos generales
5. Epigenética, la narrativa de los barrios en nuestros cuerpos

 

El concepto de Epigenotipo aparece descrito por primera vez por Conrad Waddington en un libro publicado en 1939: An Introduction to Modern Genetics. Waddington perfila más ese mismo concepto en artículo publicado en 1942 (1) : » Debemos tener presente que entre el genotipo y el fenotipo, y conectando ambos, yacen una serie de complejos procesos en desarrollo». En ese mismo artículo define el concepto de Epigenética como el estudio de esa interfaz, de ese puente, que conecta la información de nuestro ADN (genotipo)  y la expresión del mismo (fenotipo). Ya en el libro de 1939 había intuido un elemento distintivo de la epigenética: existen factores del entorno que pueden interactuar con el epigenotipo (2).
Actualmente podríamos definir la epigenética como «una disciplina que se dedica a estudiar los cambios heredables que no dependen de la secuencia de bases del ADN» (3); dicho de otra forma:  «el estudio de los mecanismos que llevan a cambios permanentes en la actividad y funcionamiento de los genes pero que no conllevan alteraciones en la secuencia de bases del DNA» (4) [ De todas formas – y teniendo en cuenta que este es un artículo generalista- es importante comprender que el terreno de la Epigenética es muy amplio, con muchos matices y con varias, y sesudas, disciplinas dedicadas a su estudio, por lo que cualquier ejemplo de simplificación por definición corre el riesgo de quedarse en simple]
Bien, el Epigenotipo o Epigenoma sería por tanto un puente entre lo que llevamos en nuestro material genético y lo que expresamos. Un sistema moldeable que integraría no sólo  nuestra información genética sino de las exposiciones del entorno a las que estamos sometidos. Relton y Davey lo expresan con el siguiente esquema (5)

Aunque el esquema inicialmente parece contundente, no es todo tan claro.  Según los autores existen muchos estudios que sí asocian factores del entorno («environment») con alteraciones epigenéticas, también está reconocido claramente el papel de los procesos estocásticos (ver aquí de qué va eso de estocástico) y hay menos estudios sobre la «germ-line genetic variation». Finalmente, la discusión está servida sobre el papel de los sistemas de epigenética heredada -o  aquellos contactos con el entorno que generando señales epigenéticas persisten a lo largo de las generaciones – ya que parece que este tema -aunque es uno de los más visibles y comentados al hablar de epigenética- tiene bastante aristas: buenas pruebas en modelos animales, pero menos pruebas en modelos humanos (4,5)
Bien el esquema de Relton/Davey se abre de la siguiente manera hacia las causas proximales:

Las modificaciones del entorno y del sistema genético, a través del puente del Epigenoma va a expresar una serie de fenotipos y biomarcadores que pueden producir enfermedad.
Veamos ¿En qué consisten realmente las modificaciones epigenéticas que se producen?¿Qué cambios se producen? No sé si será correcto decir que lo que se daña es el software, pero no se toca el hardware: no se modifica el DNA pero sí se alteran los procesos de regulación que controlan la transcripción de la información codificada en el ADN al ARN para que posteriormente constituyan proteínas y las materias de las que hacemos nuestros sueños y certezas. Concretamente los principales cambios epigenéticos se producen a través de la metilación del DNA, la modificación de las histonas y la acción de pequeñas cadenas de RNA. En la metilación de DNA , concretamente se añade un grupo metilo en aquellas bases de citosina cuando están adyacentes a una base de guanina. Esta metilación mantiene reprimida la actividad del gen.

 

Un ejemplo. Células supresoras tumorales que intervienen cuando las células comienzan a proliferar y se convierten en tumorales son muy activas en la ausencia de grupos metilo. Al añadirse grupos metilo se reduce la actividad de las células supresoras y se aumenta el riesgo en el desarrollo de cáncer (7):
Una aclaración importante, aunque el «pathway» que presentan Relton y Davey parece que ya nos explica una secuencia lógica, el asunto no es tan claro: el sistema se autorregula de forma compleja. En la siguiente figura (5),  las flechas rojas describen como los biomarcadores (por ejemplo un sistema inmune disparado, alteraciones en la glucemia) o la enfermedad pueden incidir directamente sobre el Epigenoma. Las flechas azules señalan la posible -hace falta más investigación- inlfuencia de todas las fases en los sistemas de epigenética heredada.

Un apunte final y muy importante a la hora de hacer esquemas. En el modelo presentado hasta ahora de Epigenoma la estructura genética aparece más detallada y el cuadrito «Entorno» queda dibujado un poco vagamente. Pensemos en dibujar el esquema de otra forma. Imaginemos que lo dibujamos desde una perspectiva de salud pública y queremos afinar con eso del «Entorno». Vamos a tomar el marco conceptual utilizado para describir las desigualdades en salud  (8) y vamos a sintetizarlo en un nuevo esquema de forma biográfica. El relato es este: en un territorio concreto con unas circunstancias económicas, sociales y políticas nacen seres humanos, con una biología y una genética determinada. Como decía Lehner -y se jacta de haber demostrado- las capacidades de supervivencia de un individuo (y de un colectivo) no vienen totalmente predeterminadas en ese material genético sino que dependerá de la expresión modulada por el epigenoma e influenciada por parte de la genética y por parte del entorno y el contexto (y los ejes de desigualdad de ese contexto!!).  ¿En qué medida queda el epigenoma «marcado» por las exposiciones laborales, por el lugar en el que crecimos y las circunstancias de nuestra infancia, por la exposición a tóxicos…? Nos contestaremos a esas preguntas y a otras más en el más que apasionante próximo capítulo de esta serie…(que me está poniendo más la piel de gallina que la segunda temporada de The Wire).

 

 

 

 Referencias

La primera vez que alguien me abrió el apetito sobre el tema de Epigenética fue Michele Catanzaro en un viaje en coche al aeropuerto de Asturias. Michele es un sabio y un enorme comunicador y camino de vuelta de un curso de formación me contaba que era eso de metilar y desmetilar y la posibilidad de conectar entornos y genéticas.
Como ya comentamos en el post de introducción, hay un monográfico del International Journal de Epidemiology de febrero del 2012 íntegramente dedicado a Epigenética.

(1) Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012 Feb;41(1):10–3.
(2) Jablonka E, Lamm E. Commentary: The epigenotype–a dynamic network view of development. Int J Epidemiol. 2012 Feb;41(1):16–20.
(3) Esteller M. Qué es la epigenética y para qué sirve. El País [Internet]. 2005 Oct; Available from: http://elpais.com/diario/2005/10/18/salud/1129586405_850215.html
(4) Ebrahim S. Epigenetics: the next big thing. Int J Epidemiol. 2012 Feb;41(1):1–3.
(5) Relton CL, Smith GD. Is epidemiology ready for epigenetics? Int J Epidemiol. 2012 Feb 1;41(1):5–9.
(6) Relton CL, Davey Smith G. Epigenetic Epidemiology of Common Complex Disease: Prospects for Prediction, Prevention, and Treatment. PLoS Med. 2010 Oct 26;7(10):e1000356.
(7) Combs-Orme T. Epigenetics and the social work imperative. Soc Work. 2013 Jan;58(1):23–30.
(8) Avanzando hacia la equidad. Propuesta de políiticas e intervenciones para reducir las desigualdades sociales en salud en España. [Internet]. Comisión para Reducir las Desigualdades Sociales en Salud en España. Dirección General de Salud Pública y Sanidad Exterior Ministerio de Sanidad y Política Social; 2010. Available from:http://www.mspsi.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/promocion/desigualdadSalud/docs/Propuesta_Politicas_Reducir_Desigualdades.pdf